Johnny Depp gjorde sin debut i skräckfilmen ”A Nightmare on Elm Street” (1984), innan han blev en tonårsidol i TV-serien ”21 Jump Street” (1987-1990). På 1990-talet spelade Depp mestadels i independentfilmer, ofta som excentriska karaktärer. Dessa inkluderade ”What’s Eating Gilbert Grape” (1993), ”Benny and Joon” (1993), ”Dead Man” (1995), ”Donnie Brasco” (1997) och ”Fear and Loathing in Las Vegas” (1998). Johnny Depp började också samarbeta med regissören Tim Burton, med roller i ”Edward Scissorhands” (1990), ”Ed Wood” (1994) och ”Sleepy Hollow” (1999).
I 2000-talet blev Johnny Depp en av de mest kommersiellt framgångsrika filmstjärnorna genom att spela Captain Jack Sparrow i filmserien ”Pirates of the Caribbean” (2003-nuvarande). Han fick positiv kritik för ”Finding Neverland” (2004), och fortsatte sin kommersiellt framgångsrika samarbete med Tim Burton med filmerna ”Charlie and the Chocolate Factory” (2005), ”Corpse Bride” (2005), ”Sweeney Todd: The Demon Barber of Fleet Street” (2007) och ”Alice in Wonderland” (2010). År 2012 var Depp en av världens största filmstjärnor och listades av Guinness World Records som världens högst betalade skådespelare, med inkomster på 75 miljoner dollar. Under 2010-talet började Depp producera filmer genom sin företag, Infinitum Nihil, och bildade rocksupergruppen Hollywood Vampires tillsammans med Alice Cooper och Joe Perry.