Pitt fick först ett erkännande som cowboyliftare i vägfilmen Thelma & Louise (1991). Hans första huvudroller i produktioner med stora budgetar kom med dramafilmerna A River Runs Through It (1992) och Legends of the Fall (1994) och skräckfilmen Interview with the Vampire (1994). Han gjorde kritikerrosade framträdanden i kriminalthrillern Seven (1995) och science fiction-filmen 12 Monkeys (1995), den senare gav honom en Golden Globe-pris för bästa manliga biroll och en Oscarsnominering.

Pitt spelade huvudrollen i Fight Club (1999) och Ocean‘’’s Eleven (2001), samt uppföljarna Ocean’s Twelve (2004) och Ocean’s Thirteen (2007). Hans största kommersiella framgångar har varit Ocean’s Eleven (2001), Troy (2004), Mr. & Mrs. Smith (2005), World War Z (2013) och Once Upon a Time in Hollywood (2019), för vilka han vann en andra Golden Globe Award och Oscar för bästa manliga biroll. Pitts andra Oscarsnominerade föreställningar var i The Curious Case of Benjamin Button (2008) och Moneyball (2011). Han producerade The Departed (2006) och 12 Years a Slave (2013), som båda vann Oscar för bästa film, och även The Tree of Life (2011), Moneyball (2011) och The Big Short (2015), alla varav nominerades till bästa film. Pitt är den andra skådespelaren som har vunnit Oscar för både bästa manliga biroll och bästa film.